Sortant du coma, Vanessa trouve Axel à son chevet, un militaire venu la protéger de l'apocalypse vampire, et découvre qu'elle a des pouvoirs qu'elle ne se connaissait pas.
Trois ans auparavant : Vanessa, mère célibataire vivant à Seattle, assiste à une éruption volcanique et à des meurtres qui annoncent l'avènement des vampires.
Leur source de lumière UV étant défectueuse, Vanessa et Axel doivent s'aventurer à l'extérieur pour trouver des pièces. Viscère révèle la vérité sur Vanessa.
Cherchant leurs proches disparus, Vanessa et Mohamad s'éclipsent de l'hôpital, tandis que Doc et Axel découvrent qu'un suicide supposé cache en réalité autre chose.
Capturée par Julius, chef des vampires, Vanessa reconnaît l'un des membres de sa troupe. À l'hôpital, de nouveaux arrivants arrachent le pouvoir des mains d'Axel.
Alors que Vanessa et Susan essaient d'échapper à Julius en passant par les tunnels, la tension monte entre les deux groupes de survivants à l'hôpital.
Les différentes factions vampires s'opposent pendant le siège de l'hôpital, tandis que les survivants envisagent de quitter les lieux définitivement.
Mohamad essaie de rejoindre les survivants qui suivent Axel jusqu'à son ancienne base militaire, mais à son arrivée, il trouve le site abandonné.
Pris au piège dans un labo souterrain, le groupe affronte un vampire sauvage et des radiations mortelles. Mohamad fait une rencontre et se lie d'amitié.
Après avoir subi une perte douloureuse, Vanessa et les survivants trouvent enfin le réconfort dans une communauté humaine paisible qui cache pourtant de sombres méthodes.
Une fois réfugiés dans la maison d'enfance de Susan, les survivants sont confrontés à une terrible révélation sur l'un des membres du groupe. Julius traque Vanessa.
Se dirigeant vers un camp contrôlé par les vampires, Vanessa et Mohamad sont poursuivis par un Sam de plus en plus dangereux. Julius et Dimitri se retrouvent nez à nez.
Révélations, trahisons et revirements sont au programme quand Vanessa se retrouve entre les griffes de Dimitri dont les convictions ne sont pas si solides qu'il le croit.
Les retrouvailles tant attendues avec Dylan ne se passent pas comme prévu. Dimitri s'enfuit gravement blessé, tandis que d'autres subissent un sort inattendu.
Après avoir été sauvées par Mohamad, Vanessa et Dylan affrontent violemment Julius. Deux survivants se retrouvent, mais chacun a beaucoup changé.
Vanessa doit faire plusieurs choix déchirants pour sauver Dylan. Un groupe de jeunes délinquants est attaqué par un vampire mystérieux.
Un groupe de survivants reclus dans la forêt sauve Vanessa et Julius d'un camp d'écorcheurs. Sam kidnappe Felix, l'un des délinquants.
Après le massacre vengeur d'un camp rempli d'enfants par Sam, Vanessa est déterminée à le retrouver et à l'affronter.
Alors que Dimitri tente à tout prix de reconstituer ses forces, des visions mènent Vanessa dans une base secrète où ressurgissent des souvenirs de son enfance.
Un lien entre Dimitri et Vanessa est révélé, tandis que Scab recrute des troupes pour son nouveau maître. Le retour à la normalité d'Axel le met en danger de mort.
À la recherche de Vanessa, son groupe rencontre des policiers à la gentillesse suspecte. En recherchant Mohamad, Flesh et Lucky tombent sur l'armée de Dimitri.
Dimitri se rapproche de Doc et Julius tandis qu'Axel et Scarlett tentent d'échapper à de terrifiants vampires. Le passé de chasseuse de vampires de Scarlett est révélé.
Vanessa se réveille dans un laboratoire perdu dans la montagne qui abrite un programme de recherche contre le vampirisme... dont elle se retrouve le cobaye.
L'enfance traumatisante de Sam lui apparaît en flashback alors qu'il force un prisonnier humain à soigner Mohamad, qui risque de mourir de graves blessures.
Le groupe divisé se retrouve dans un abri près de cascades, mais le changement de comportement d'une meute de sauvages les alerte d'un danger proche.
Scarlett et un allié de l'abri pénètrent dans la tombe d'Elder, mais Dimitri les a devancés pour libérer l'ancienne force maléfique.
Vanessa et Scarlett n'ont pas tout perdu, grâce au serment d'allégeance de l'Ancêtre. Julius et les autres sont retenus en otage par Harrison et ses hommes.
À la recherche d'un totem perdu, l'Ancêtre mène Vanessa, Scarlett et Axel dans un ancien asile en ruine dont l'histoire serait liée à la famille Van Helsing.
Vanessa est transportée dans la vie d'une parente décédée depuis longtemps, Lily Van Helsing. Dans le Hong Kong colonial, elle combat B'ah, un autre Ancêtre vampire.
Devenus Daywalkers, Ivory et Scab retrouvent la Sororité en ruines. Les visions de Sam le poussent à entamer la formation de son protégé.
Doc, Jolene, Julius et Flesh s'installent dans leur nouvelle vie à Denver. Vanessa, Scarlett et Axel débarquent à San Francisco pour trouver le Second Ancêtre.
Le groupe de Denver apprend à vivre dans une zone protégée, mais des secrets troublants lui sont révélés. Vanessa se prépare au grand affrontement.
Pris au piège sous terre, Mohamad se libère grâce à une vision. Axel mène une bande de survivants jusqu'à Denver. Les membres de la Sororité se font Daywalkers.
Vanessa et Scarlett débarquent sur l'île où est enseveli le Troisième Ancêtre. Mais en découvrant l'identité de leur proie, elles hésitent...
Doc et Jolene sont en conflit avec les autorités de Denver. L'équipe d'Axel arrive en ville au moment où Ivory et la Sororité lancent leur attaque.
Vanessa, prise au piège dans un décor macabre, rencontre les fantômes de son passé et doit se résoudre à voir des pulsions ténébreuses grandir en elle.
De retour dans sa ville natale, Axel retrouve une connaissance parmi les survivants qui combattent les Daywalkers. Sam se lance à la recherche de Mohamad.
Axel et Scarlett se sont retrouvés, mais Axel perd la vue au cours d'un combat contre les Daywalkers. Un ermite mystérieux pourrait lui venir en aide.
Les chemins de Vanessa, Scarlett, Axel, Mohamad et Sam convergent dans un combat final des forces de la lumière contre celles de la nuit. Tous n'en sortiront pas vivants.
Après avoir essuyé de lourdes pertes, Vanessa s'échappe avec Lily. Doc et Julius sont capturés par Blak-Tek. Transformé en Quatrième Ancêtre, Sam travaille avec l'Oracle.
Julius entraîne Violet, la fille d'Hansen, et découvre qu'elle a des pouvoirs cachés. Vanessa sauve un groupe de survivants mené par Jack, une jeune fille impitoyable.
Axel scelle une alliance avec Max, un amateur de belles choses, et surtout le gardien sans pitié du camp où Phil et Jolene sont retenus prisonniers.
Vanessa jure d'utiliser ses talents pour le bien, mais un Axel obsédé par la vengeance la retrouve. Sam et l'Oracle se joignent à la Sororité pour ressusciter Michaela.
Hansen révèle la vérité au sujet de Violet à un groupe de visiteurs débarqué à Blak-Tek : Sam, l'Oracle et Michaela. Axel prépare l'évasion de Flesh.
Après l'enlèvement de sa femme et de son fils, Phil entreprend avec Alex un voyage dangereux à travers les Badlands sur les traces d'un Max aux abois.
Unis par les liens du sang et une même vision du monde, Vanessa, Violet et Jack font équipe pour la confrontation finale contre Sam, l'Oracle et le Prince des Ténèbres.
En fuite, Violet retrouve un vieil ami. L'Oracle torture Jack pour lui soutirer des informations. Le passé d'Hansen en tant qu'acolyte d'un Van Helsing le rattrape.
Un flashback terrifiant revient sur les circonstances dans lesquelles Jack a été séparée de Violet et leur père au moment du Soulèvement.
Capturées et obligées de se battre dans une émission de gladiateurs, Violet et Julius font face à Scab et Ivory avec l'aide d'Axel et Jack, qui ont formé un pacte.
Violet, Julius et Axel se rendent à Fort Collins à la recherche des pages manquantes du livre des Van Helsing. Jack et Ivory interrompent une cérémonie de la Sororité.
Aidée par un colonel Nicholson sceptique, l'équipe piège l'Oracle, qui se venge sur Hansen. Jack et Violet ouvrent un portail vers le Royaume des Ténèbres.
À la recherche de Doc, Axel et Julius accompagnent Nicholson jusqu'à la mystérieuse Unité Sunshine. Au Royaume des Ténèbres, Dracula fomente son retour sur terre.
Renvoyée dans une Transylvanie moyenâgeuse, témoin des origines de Dracula, Jack essaie d'empêcher la naissance de la légendaire vampire.
Jack découvre que Michaela veut ressusciter Olivia. Elle tente de persuader Bathory, qui n'est pas encore Oracle ni chasseuse de vampires, de l'aider à l'en empêcher.
Michaela envoie sa Sororité à la poursuite de Jack et Bathory, puis demande à l'Altesse des Ténèbres d'aller posséder une nouvelle hôte : Olivia, la comtesse ressuscitée.
Axel et Doc soignent Julius, blessé. Violet et Ivory essaient de convaincre leurs ravisseurs que la présidente Archer est en réalité l'Altesse des Ténèbres.
Violet, Ivory et d'autres ex-membres de la Sororité sont attaquées par le traqueur de l'Altesse des Ténèbres, un chasseur à l'apparence spectrale qui convoite l'amulette.
Axel et Julius rencontrent Nina qui a partagé une histoire tourmentée avec Julius il y a plusieurs décennies. Le boxeur n'a d'autre choix que d'affronter son passé.
Suivant les indices laissés par Jack dans le passé, Violet et Ivory retrouvent Axel et Julius en route pour une confrontation fatale dans une ancienne crypte.
Fuyant les forces de l'Altesse des Ténèbres, le groupe pénètre dans une mine en apparence abandonnée et où leur quête manque de prendre fin.
Vanessa revient, attirant Axel dans le mystérieux Royaume des Ténèbres. Il l'aide alors à découvrir un secret sur son identité et à se libérer.
En chemin pour Washington, Axel et Violet tombent sur un jeune homme apparemment captif qui protège son père vampire.
Vanessa prend l'apparence de Nina et s'infiltre dans la Maison-Blanche, au grand dam de Bathory, rongée par la jalousie. Jack et Ivory arrivent dans la capitale.
Jack et Vanessa rendent son identité à Bathory, mais l'ex-Oracle a bien du mal à redevenir humaine. Axel dirige la mission de sauvetage du vice-président.
Dans le dernier épisode, Vanessa attaque l'Altesse des Ténèbres dans le Bureau ovale avec les filles de Violet et Jack. Axel et Ivory protègent le nouveau gouvernement.